はっきりした原因は不明でありますが、何らかの原因によって運動神経の神経細胞だけが変性を起こし死滅するために起こります。
説としてはグルタミン酸(アミノ酸のひとつで、 2- アミノペンタン二酸のこと)が興奮性の神経伝達物質として働き、運動ニューロンを過剰刺激して細胞死を起こすという グルタミン酸過剰説 やその他に ウイルス説、神経栄養因子の欠乏説、中毒説、自己免疫性説、 フリーラディカル説などがあります。

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